Farmakogenetiske test kan forudsige patienters respons på medicinsk behandling

Anvendelse af farmakogenetik betegnet ”PGx” kan være et nyttigt hjælpeværktøj til at forudsige lægemidlers effekt og bivirkninger [1,2] ud fra en blodprøve. En PGx-test kan afsløre, om små ændringer i de gener, der koder for de lægemiddel nedbrydende enzymer, – receptorer eller – transportører, har betydning for hvor godt disse virker.

På baggrund af en PGx test kan man dermed identificere personer, der med større sandsynlighed vil reagere hensigtsmæssigt på en given medicinsk behandling. Både de amerikanske – (FDA) og europæiske (EMA) sundhedsmyndigheder samt en lang række internationale kliniske konsortier [3–5] har øget fokus på anvendelse af PGx tests.

Bl.a. har FDA og EMA udarbejdet PGx-baserede anbefalinger [4,6]. Derudover har en række lægemidler, bl.a. inden for onkologien, knyttet prædiktive PGx diagnostiske tests til deres anvendelse og betegnes companion diagnostics (CDx) [4].  Både pro.medicin.dk og produktresuméer indeholder PGx baseret information, dog uden klare retningslinjer for klinisk handling. 

Denne artikel giver en oversigt over klinisk anvendelse og implementering af PGx samt barrierer for klinisk brug i en dansk kontekst på baggrund af nationale og internationale erfaringer.

Gen-variationer påvirker metabolismen af lægemidler

Fokus er særligt på de lægemiddelmetaboliserende enzymer CYP450 i leveren, der spiller en central rolle i nedbrydningen af op i mod 70-80 % af lægemidler ofte anvendt i klinisk praksis [7]. Især er CYP450 sub-enzymerne CYP2C9, CYP2D6 og CYP2C19 centrale i at forstå forskelle i lægemidlers virkning og bivirkninger [1,8].

Små variationer i generne af disse sub-enzymer kan medføre, at aktiviteten er stærkt nedsat eller ikke til stede. Dette vil medføre, at lægemidler ikke bliver nedbrudt (metaboliseret) og kan føre til utilsigtet overdosering og bivirkninger [8]. På den anden side kan genet også være overudtrykt, hvilket fører til en øget aktivitet af CYP450 enzymerne og dermed en hurtigere nedbrydning af lægemidlet med deraf manglende virkning [7].

En PGx-test kan dermed være et nyttigt hjælpeværktøj til at identificere en farmakologisk sammenhæng mellem et lægemiddel og en genetisk ændring i CYP450 enzymerne, som kan påvirke en patients respons på medicinsk behandling.

Baseret på PGx test kan personer inddeles i fem forskellige såkaldte ”genotyper; “poor metaboliser” (PM), ” intermediate metaboliser” (IM), ” extensive metaboliser” (EM; normal aktivitet) og “rapid og ultra rapid metaboliser” (RM og UM). I det følgende dækker UM, både over RM og UM.

Fordelingen mellem de forskellige genotyper fremgår af Tabel 1 for de forskellige CYP450-enzymer. Samme betragtninger gælder også for en lang række andre lægemidler, eksempelvis statiner (eks. simvastatin) hvor en PGx-test kan identificere, om en person har variationer i den transportør, der transporterer statiner ind i leveren, og hvor nedsat funktion giver øget forekomst af myopati [9] især ved høje doser af statiner.

PGx-baserede kliniske doseringsvejledninger

PharmGKB [3] indeholder bredt anerkendte kliniske doseringsvejledninger for forskellige genotyper for en lang række lægemidler.  Disse doseringsvejledninger giver, baseret på genotype score, anbefalinger for dosisjustering, effekt overvågning eller brug af andre lægemidler.

FDA anerkender betydningen af ​​genotyper og har udarbejdet PGx anmærkninger for et stort antal lægemidler [10] ligesom EMA har [3] dog i mindre omfang. Tabel 2 viser eksempler på forbrug af lægemidler i Danmark med tilknyttet doseringsvejledninger baseret på PGx information fra PharmGKB. Som det ses, er der relativt mange brugere af de forskellige lægemidler i Danmark. Tages genotypefordelingen i betragtning jf. Tabel 1, vil mange mennesker potentielt kunne have gavn af en PGx-test.

Clopidogrel som eksempel

Et eksempel: Clopidogrel: PharmGKB anbefaler brug af et alternativt trombocytfunktionshæmmende middel til behandling af patienter med genotype PM og IM for CYP2C19 [11] . FDA oplyser, at disse genotyper har lavere plasma koncentration af den aktive metabolit (clopidogrel er et pro-drug), og dermed lavere trombocythæmmende funktion hvilket også fremgår af produktresuméet.

Dette kan resultere i højere risiko for kardiovaskulær events som blodpropper [12]. Derfor bør det overvejes, at bruge andre lægemidler med trombocythæmmende funktion. Ud fra det totale antal af clopidogrel-brugere (Tabel 2) og den forventede genotypefordeling (Tabel 1) vil det svare til, at ca. 3.800 vil være PM og 39.300 være IM. Disse clopidogrel-brugere, som svarer til 30% af det totale antal clopidogrel brugere, vil potentielt kunne have gavn af en PGx test med en eventuel dosisjustering eller præparatskift til følge.

Fremtidsperspektiver for forebyggende brug af PGx

I klinisk praksis er der to primære tilgange til PGx-testning: reaktiv testning og forebyggende testning. Reaktiv testning indebærer at udføre PGx-tests efter, at en patient har fået ordineret et lægemiddel og oplever bivirkninger eller ikke reagerer som forventet på behandlingen.

Forebyggende testning indebærer derimod at udføre PGx-tests før ordination af medicin. At inkorporere disse tilgange i klinisk praksis kan bidrage til at forbedre den medicinske behandling og minimere bivirkninger. For eksempel, som demonstreret i PREPARE-studiet [13].

Prisen for en PGx-test kan variere afhængigt af typen af test. Generelt ligger prisen for en test af et enkelt gen typisk mellem 700-3500 DKK, mens en paneltest, der ofte anbefales og dækker flere gener, kan koste det dobbelte.

På trods af talrige initiativer og fremskridt i implementeringen af PGx, som eksempelvis i Holland, Storbritannien og USA [14–16] samt myndighedernes interesse, er der stadig betydelige barrierer, der hindrer den proaktive brug af PGx-tests i daglig klinisk praksis i Danmark.

De primære barrierer for udbredt brug af PGx-tests i klinisk praksis og deres inddragelse i kliniske beslutninger er primært et spørgsmål om uddannelse og kendskab til både mulighederne og begrænsningerne ved disse tests [17–20]. Derudover udgør kompleksiteten ved at fortolke PGx-testresultater og usikkerheder om evidensgrundlaget de mest betydelige reservationer, især spørgsmålet om, hvorvidt der findes tilstrækkelig evidens til at støtte brugen af PGx-testning [17–19]. Resultaterne af en pilotundersøgelse om forebyggende brug af PGx-test i Storbritannien i klinisk praksis [14], resultatet af PREPARE-studiet, som viste, at forebyggende PGx-tests kan reducere bivirkninger med op til 30% [13], samt andre initiativer[15,21], understøtter yderligere tanken om at overveje PGx og der synes nu, at være en stigende interesse for brugen af PGx-tests i Danmark [22,23]

Tabel 1. Fordeling af genotype (%) for vest europæere (kaucasiere).

CYP450-genotyper: EM ‘extensive metabolizer’ (normal aktivitet), IM ‘intermediate metabolizer’, PM ‘poor metabolizer’ and UM ‘rapid/ultra-rapid metabolizer’. Data fra [24]

Tabel 2. Oversigt over farmakogenetisk information for en række lægemidler ofte anvendt i klinisk praksis

Oversigt over ofte anvendte lægemidler i Danmark med ATC koder og antal brugere (2023; Medstat) hvortil der er knyttet doseringsvejledninger (PharmGKB), samt oversigt over farmakogenetisk information i pro.medicin.dk og i produktresumèer relateret til: 1 dosering og indgivelsesmåde; 2 kontraindikationer; 3 særlige advarsler; 4 interaktioner; 5 graviditet og amning; 6 bivirkninger; 7 farmakodynamiske egenskaber; 8 farmakokinetiske egenskaber. Data indsamlet i oktober 2024.